紐卡定^?（重組人紐蘭格林，Neucardin^?）——HFrEF適應(yīng)癥

紐卡定?是一種由公司自主研發(fā)、全球首創(chuàng)的用于治療慢性心力衰竭等疾病的重組蛋白藥物，其來(lái)源于人體內(nèi)自然存在的紐蘭格林（即Neuregulin-1，神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1）的活性多肽片段，全長(zhǎng)61個(gè)氨基酸。此基因片段通過(guò)基因重組技術(shù)插入細(xì)菌基因中，并在細(xì)菌中表達(dá)合成該蛋白片段，經(jīng)純化后得到具有生物學(xué)活性的藥物蛋白質(zhì)（即重組人紐蘭格林）。

紐卡定?的研發(fā)源于發(fā)行人創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)重要生物學(xué)基礎(chǔ)研究：人體內(nèi)源性信號(hào)分子紐蘭格林與受體蛋白ErbB4/2結(jié)合并激活的下游生物學(xué)信號(hào)通路，對(duì)心臟發(fā)育及維持心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能十分關(guān)鍵，破壞這個(gè)信號(hào)可以導(dǎo)致心臟發(fā)育缺陷乃至胚胎死亡。公司團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究表明，重組人紐蘭格林可使受損心肌細(xì)胞恢復(fù)肌節(jié)排列、促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮單元的組裝、改善心肌細(xì)胞纖維結(jié)構(gòu)和功能。基于上述科學(xué)發(fā)現(xiàn)，公司致力于將重組人紐蘭格林開(kāi)發(fā)為首個(gè)通過(guò)改善心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能治療慢性心力衰竭的生物藥（商品名擬為紐卡定?）。

紐卡定?可與心肌細(xì)胞膜上的ErbB4受體結(jié)合，介導(dǎo)ErbB4/2異源二聚體形成，激活心肌細(xì)胞內(nèi)一系列下游信號(hào)，一方面上調(diào)心肌細(xì)肌球蛋白輕鏈激酶（cMLCK）的mRNA表達(dá)，使肌球蛋白輕鏈蛋白（MLC-2v）磷酸化，從而改善心肌結(jié)構(gòu)，加強(qiáng)收縮/舒張功能；另一方面下調(diào)心肌細(xì)胞磷酸酯酶（PP1/2，一種特異性蛋白磷酸酶）的表達(dá)，增加受磷蛋白（PLB）磷酸化水平，從而加速肌漿網(wǎng)對(duì)鈣離子的再攝取，改善心肌細(xì)胞的收縮/舒張性能。此外，紐卡定?還可能通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞脂肪代謝相關(guān)酶系，提高能量代謝的氧效率等機(jī)制發(fā)揮作用。

紐卡定?的作用：

機(jī)理如下圖所示：

動(dòng)物細(xì)胞學(xué)試驗(yàn)表明，重組人紐蘭格林可以使無(wú)血清培養(yǎng)環(huán)境下受損的心肌細(xì)胞恢復(fù)肌節(jié)排列，促進(jìn)心肌細(xì)胞收縮單元的組裝，改善心肌細(xì)胞纖維結(jié)構(gòu)和功能。該試驗(yàn)采用無(wú)血清培養(yǎng)新生鼠心肌細(xì)胞，設(shè)置對(duì)照組和重組人紐蘭格林組，通過(guò)無(wú)血清培養(yǎng)模擬心肌細(xì)胞受損狀態(tài)。結(jié)果可見(jiàn)（如下圖所示）：心肌細(xì)胞骨架（第一行左）、肌小節(jié)及收縮單元（第一行右）發(fā)生解體，而重組人紐蘭格林處理組細(xì)胞骨架（第二行第三行左）、肌小節(jié)結(jié)構(gòu)和收縮單元（第二行第三行右）結(jié)構(gòu)完整性明顯優(yōu)于對(duì)照組，且具有劑量依賴(lài)性，說(shuō)明重組人紐蘭格林可以修復(fù)重塑心肌結(jié)構(gòu)。

紐卡定?慢性收縮性心力衰竭適應(yīng)癥的研發(fā)處于臨床III期試驗(yàn)階段，中國(guó)的生存獲益確證性臨床III期試驗(yàn)（方案編號(hào)：ZS-01-306）已啟動(dòng)，針對(duì)中國(guó)申請(qǐng)附條件上市需補(bǔ)充的心功能試驗(yàn)方案（ZS-01-308）已完成全部受試者入組，預(yù)計(jì)將在2022年4月完成臨床觀察，2022年5月試驗(yàn)揭盲。國(guó)際多中心臨床III期試驗(yàn)方案（ZS-01-307）也已與美國(guó)FDA討論確定。

澤生科技已在國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了19個(gè)臨床試驗(yàn)，入組2,091例受試者，其中12個(gè)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)入組1,906例受試者。

紐卡定?的安全性和有效性研究情況如下：

a、安全性

人體安全性臨床試驗(yàn)包括針對(duì)健康受試者的臨床I期和針對(duì)慢性收縮性心衰患者的臨床II期、臨床III期試驗(yàn)。

試驗(yàn)結(jié)果表明，紐卡定?具有良好的安全性，試驗(yàn)期間心衰患者的用藥依從性良好。不同給藥情形下，觀察到的與藥物相關(guān)的不良事件靶器官主要為消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲降低、腹部不適、胸部不適、腹脹。所有不良反應(yīng)均未引起嚴(yán)重后果，且大多數(shù)癥狀較輕，可被患者耐受，部分患者服用改善胃腸動(dòng)力的藥物可緩解胃腸道反應(yīng)，且不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間不隨給藥時(shí)間的延長(zhǎng)而進(jìn)行性加重。與安慰劑組相比，紐卡定?沒(méi)有增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。

b、有效性

公司在中國(guó)、美國(guó)、澳大利亞開(kāi)展了以心功能改善為主要指標(biāo)的臨床II期試驗(yàn)，并已在中國(guó)開(kāi)展了以全因死亡率為主要指標(biāo)的臨床II期、III期試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)（除澳大利亞臨床II期外）為隨機(jī)、雙盲研究，并在聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，將紐卡定?（用藥組）與安慰劑組（對(duì)照組）采用疊加設(shè)計(jì)（add-on）進(jìn)行對(duì)照研究。主要研究結(jié)果如下：

I、國(guó)內(nèi)外開(kāi)展的II期試驗(yàn)顯示驗(yàn)證了紐卡定?對(duì)預(yù)設(shè)終點(diǎn)指標(biāo)心臟泵血功能的改善，有效劑量下有顯著提高左心室射血分?jǐn)?shù)LVEF、且逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的作用。

中國(guó)臨床II期試驗(yàn)ZS-01-206方案采用心臟磁共振（CMR）的檢測(cè)方法和10天靜脈滴注給藥方式，評(píng)價(jià)紐卡定?對(duì)受試者第30天（主要終點(diǎn)）和第90天（次要終點(diǎn)）心功能的作用。結(jié)果顯示：選定劑量組（疊加標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上）LVEF和LVESV均得到改善，LVEF第30天較基線期絕對(duì)值提高了4.98%，LVESV第30天較基線期絕對(duì)值減小33.3ml，（而在疊加標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)之上，安慰劑組LVEF第30天較基線期絕對(duì)值降低0.61%，LVESV第30天較基線期絕對(duì)值增加25.2ml），表明紐卡定?能有效提高受試者的心功能，且逆轉(zhuǎn)心臟的重塑過(guò)程。

盡管美國(guó)II期試驗(yàn)ZS-01-210在給藥方式、劑量、受試者族群等方面與中國(guó)II期試驗(yàn)不同，但在疊加標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，相對(duì)于安慰劑組，用藥組改善心臟功能的結(jié)果（心臟CT方法檢測(cè)心功能）與中國(guó)II期ZS-01-206結(jié)果趨勢(shì)一致。澳大利亞II期開(kāi)放、單臂試驗(yàn)HREC 06/035采用CMR檢測(cè)方法，同樣觀察到相對(duì)于基線期的LVEF的提高和LVESV的降低，與中美臨床試驗(yàn)結(jié)果趨勢(shì)一致。

II、基線期NT-proBNP水平與紐卡定?降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的幅度存在客觀的相關(guān)性：基線期NT-proBNP水平越低，紐卡定?降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的幅度越大，且兩者的相關(guān)性統(tǒng)計(jì)顯著，這種相關(guān)性與紐卡定?受體表達(dá)量隨心衰進(jìn)程加重而降低的機(jī)制一致。紐卡定?對(duì)不同性別的受試者降低死亡風(fēng)險(xiǎn)的作用存在差異，對(duì)女性受試者更為顯著。

III、已開(kāi)展的三個(gè)以全因死亡率為終點(diǎn)指標(biāo)的獨(dú)立臨床試驗(yàn)（ZS-01-209、ZS-01-301、ZS-01-305）結(jié)果顯示：紐卡定?對(duì)全體入組受試者（NYHA II-IV級(jí)，含重度心衰患者）年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低幅度為9.13%，降低較安慰劑組（與用藥組均疊加標(biāo)準(zhǔn)治療）不具顯著性，其中ZS-01-301試驗(yàn)結(jié)果顯示紐卡定?可能增加NYHA IV級(jí)心衰患者死亡風(fēng)險(xiǎn)；但對(duì)以NT-proBNP精準(zhǔn)確定的特定亞群患者（依據(jù)多個(gè)大樣本量研究和澤生臨床數(shù)據(jù)估算，該目標(biāo)亞組約占NYHA II-III級(jí)收縮性心衰患者的60%）具有明顯降低年全因死亡率的效果，相對(duì)降低63.9%-86.1%，合并分析降低年全因死亡率達(dá)73.7%，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)極顯著（P=0.0006）。