ZS-05（反復發作性尿路感染適應癥）

      尿路感染（Urinary Tract Infection，UTI）又稱泌尿系統感染，是致病菌侵入尿路，在尿液中生長繁殖，并侵染尿路黏膜或組織而引起的炎癥。尿路感染的一大特點是復發率高，反復發作容易導致慢性腎炎、慢性腎功能衰竭。反復發作性尿路感染（Recurrent Urinary Tract Infections，RUTI）是指6個月內發作≥2次，或1年內發作≥3次的尿路感染。

      尿路感染是僅次于呼吸道和消化道的常見感染性疾病，多發生于女性群體，高達40-50%的女性一生中曾罹患尿路感染，成為一個嚴重的公共衛生問題。尿路感染極易復發，發生初次尿路感染后，30%～40% 的女性患者會出現RUTI。

      ZS-05是一種用于預防和治療反復發作性尿路感染的小分子在研新藥，是一種類固醇衍生物（維生素D3）。基于近年來維生素D3在固有免疫中發揮重要作用的新研究、新發現，公司將這一化學分子應用于反復發作性尿路感染這一臨床常見頑疾的新藥研發。臨床前試驗結果表明，ZS-05可以刺激膀胱上皮細胞分泌LL37抗菌肽，達到抗菌的效果，降低尿路感染復發率。

      研究證實，足量的維生素D3是活化抗菌肽表達、增強天然免疫的必要條件。其作用機理主要通過誘導抗菌肽的分泌、修復粘膜局部免疫功能、增強粘膜屏障對細菌的防御作用；抗菌肽可以：1）破壞尿路致病性大腸桿菌黏附于導尿管表面或泌尿道上皮細胞形成的細菌生物膜結構，恢復人體尿路感染病菌對抗生素的敏感性；2）通過電荷吸引，結合到細菌細胞膜表面，增加膜的通透性，從而造成細菌對藥物的主動外排系統破壞，增強抗生素的作用，使菌體快速死亡；3）其抑制病原微生物的作用具有劑量依賴、廣譜的特點。因而ZS-05擁有開發為預防及治療反復發作性尿路感染藥物的潛力。

      公司臨床前細胞水平及動物水平的研究表明，ZS-05可以增加內源性抗菌肽的表達，從而具有良好的抗尿路感染潛力。

細胞學試驗主要檢測不同濃度的ZS-05體內活性形式對經大腸桿菌（為尿路感染主要致病菌）感染的三種人源尿路上皮細胞（5637細胞、T24細胞和SV-HUC-1細胞）的抑菌能力，實驗結果顯示與溶劑對照組相比，ZS-05體內活性形式能顯著減少尿路上皮細胞荷菌數。

      同時細胞學試驗也分段證實了：1）ZS-05可促進人體尿路上皮細胞合成和分泌抗菌肽LL-37；2）抗菌肽LL-37對尿路來源的大腸埃希菌和屎腸球菌具有較好的抗菌活性。

      公司進一步通過動物實驗考察了ZS-05誘導分泌的抗菌肽LL-37對尿路感染小鼠模型的抗菌作用及輔助抗菌作用，結果顯示，LL-37能有效降低小鼠膀胱荷菌數，且效果顯著優于同等劑量陽性對照藥物頭孢曲松；此外，LL-37的抑菌作用與頭孢曲松抑菌作用可以疊加。

      ZS-05已獲得中國臨床試驗批件，公司計劃于2021年啟動臨床II期試驗。公司已針對該藥物的新適應癥申請了專利。